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構え(L1)中にR1で撃つが、構え中は左スティックで移動可能。さらに移動中に右スティックで照準を傾けることも可能です。
構え(L1)中、左スティック+×ボタンで、左スティックを入力した方向に回避する。
さらにその後は仰向けのまま射撃体勢となり、回避からスムーズに反撃できる。
×ボタンでのダッシュ中にL1でスライディングが可能。
さらに、スライディング中に左スティックを手前に入力することで180度ターンを行い、そのまま仰向け撃ちに移行できる。多くの敵に囲まれ。一度距離を取って反撃に移りたい時に有効。
L1ボタンでのスライディングは敵の銃弾を回避するのに有効だが、さらにその先にカバーリングが可能な障害物があればそのままカバーリングのポジションにつく。移動、回避、反撃を一体として行える。
武器、プレイヤーの強化などを、スキルと言う形でカスタマイズ出来る。
スキルは、戦闘中に手に入るスキルポイントを使用し、ある特定のタイミングで購入することができる。
また、購入できるスキルの種類は、ゲーム中の様々な条件を満たすごとに増えていく。
スキルには、リロード速度ＵＰ、武器のパワーＵＰ、体力ＵＰ、など様々なものが。
レオン、クリス、ジェイク各々の主人公たちの物語はストーリーだけでなく、ゲームプレイもクロスオーバーさせながら進む。
ストーリーがクロスオーバーするポイントでは、最大4人までのCo-opプレイが楽しめる。クロスオーバーは自動マッチングで、タイミングが合った人とマッチングされる仕組み。
コミュニケーション機能としては、ボイスチャットのほか、簡単な指示を出すことも。これはクロスオーバー時だけでなく、通常時にもパートナーに対して出せる「行け」、「来い」、「待て」といった指示。敵にタグを振り、その敵を狙うように指示することも可能。
なお、最大4人で遊ぶ場合、その4人はバラバラに集められるわけではなく、Co-opを行っているペア単位でマッチングされる。つまり、AとB、CとDがそれぞれCo-opプレイを行っているのなら、AとBのペア＋CとDのペアで、4人同時プレイが成立する。AがCo-opを行っていない場合は、A単体＋CとDのペアがマッチングされ、最大3人でのプレイとなる。ちなみに、途中で誰かが抜けた場合は、そのキャラクターの操作はAIに切り換わるという。AIのキャラクターが死亡した場合は、ゲームオーバーになることはない。
クロスオーバーするシーンでは、互いのパートナーが入れ替わる場合もある。なお、クロスオーバーによってストーリーが分岐することはない。
ゲームのボリュームについては、レオン、クリス、ジェイクのひとりあたりのボリュームはバイオハザード5の70〜80％。3つのストーリーで、主要キャラのみを操作した場合、計30時間ほどかかるとのことで、バイオシリーズとしてはかなりのボリュームがあることがうかがえる。
本作のインターフェイスは、それぞれのキャラが持つ"PDA（ガジェット）"のデザインをモチーフに、機能的にまとめられている。
さらに本作から導入された「フィジカルコンバットゲージ」。 近接アクションや格闘攻撃を行うと消費される。
ゲージがゼロになると、これらのアクションが行えなくなるので、注意が必要だ。
右下に表示されている5つのフィジカルコンバットゲージは近接格闘を行うと消費されていく。
武器の切り替えは十字キーで行うことができる。
立っている状態だけでなく、仰向けの状態でも可能。
入手したハーブを使用する場合は、タブレットにして、タブレットケースにストックされる。
ストックされたハーブは、インターフェイスの右上の数字で表示され、ワンボタンでいつでも使用できる。
PS3の場合、使用はR2のワンボタンで可能。
クリーチャー側を操作し、他のプレイヤーのゲームに乱入、主人公たちを攻撃して倒すという斬新なゲーム。
エージェントハントモードでは最大2名がクリーチャーとして乱入。
攻撃方法は画面下に表示されている。
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